Leverfalen Acuut op Chronisch

Penvoerder: Jubi de Haan 2013

Samenvatting

Acute-on-Chronic Leverfalen (AoCLF) is de acute snelle verslechtering van de leverfunctie en ontstaan van multiorgaanfalen bij patiënten met cirrose en is meestal gerelateerd aan een uitlokkend moment. De verslechtering van de leverfunctie is mogelijk reversibel, mits behandeld met agressieve intensive care zorg. Dit is een groot verschil met acuut leverfalen, zie daarvoor de Richtlijn NIV_2010_Acuut-leverfalen.pdf

Doelstelling
Het primaire doel van de behandeling van een patiënt met AoCLF op de Intensive Care is:
1. Vroegtijdig identificeren en proactief behandelen van het uitlokkende moment;
2. De conditie van de patiënt zo snel mogelijk optimaliseren;
3. Secundaire complicaties voorkomen.
Hiermee wordt gepoogd de kans op herstel van de leverfunctie of ‘bridging-to-transplant’ te maximaliseren.

Opname Intensive Care
Bij deze groep patiënten dient een preëmptieve houding, ten einde verdere verslechtering en complicaties te voorkomen, leidend te zijn in het stellen van de indicatie voor IC opname. Specifieke indicaties voor opname op de intensive care bij deze groep zijn:
1. (Dreigend) multiorgaanfalen
2. Hepatische encefalopathie graad III/IV
3. Hepatorenaal syndroom of ‘Acute Kidney Injury’ (AKI) met indicatie voor CVVH
4. Recidiverende varicesbloeding.

Extern aanbod voor overname naar intensive care
Een patiënt met AoCLF wordt alleen overgenomen van een extern ziekenhuis als deze patient geaccepteerd is op de wachtlijst voor levertransplantatie in ons centrum.
Uitzondering hierop zijn patienten met een recidiverende varicesbloeding die in aanmerking komen voor rescuetherapie in ons centrum.

Diagnostiek
Direct na opname dient diagnostiek gedaan te worden om het uitlokkende moment te achterhalen. Er moet ten minste snelle diagnostiek verricht worden naar de volgende uitlokkende factoren:
– Infectie / SIRS
– Spontane bacteriële peritonitis
– Bloeding
– Hepatorenaal syndroom (HRS) / AKI
– Vena porta trombose / TIPS occlusie
Hierbij moet uitgebreide aandacht zijn voor met name het achterhalen van een infectiefocus; typische symptomen van infectie kunnen afwezig zijn. Bij nieuwe achteruitgang of uitblijven van herstel, moeten deze factoren steeds opnieuw overwogen en uitgesloten worden.

Management
De behandelingsstrategie moet zich voornamelijk richten op het voorkomen van verslechtering van de leverfunctie, het behandelen van het uitlokkend moment en ondersteunen van het orgaanfalen. In het protocol wordt de aanbevolen behandelingsstrategie per orgaansysteem en de specifieke problemen besproken en schematisch weergegeven.

‘Bridging-to-transplant’
‘Bridging-to-transplant’ is alleen mogelijk bij patienten die actief op de wachtlijst voor levertransplantatie staan en waarbij er geen sprake is van contraindicaties voor transplantatie. De mogelijkheid tot ‘bridging-to-transplant’ dient vroegtijdig in multidisciplinair verband besproken te worden.

Evaluatie behandeling
Na 3-5 dagen maximale en pro-actieve behandeling op de IC dient de voortgang en mogelijkheid tot herstel of ‘bridging-to-transplant’ en daarmee samenhangende profijt van IC opname in het multi-disciplinaire overleg geëvalueerd te worden. Hierbij dient steeds opnieuw een structureel behandelplan geformuleerd en een nieuw evaluatiemoment gekozen te worden.

Behandeling van patiënten met AoCLF die na initiële maximale en preëmptieve therapie geen herstel hebben laten zien én geen reële kans op herstel dan wel ‘bridging-to-transplant’ hebben, is medisch zinloos en moet voorkomen worden.

Overzicht

Capture

——————————————————————————————————————————————-

Capture

——————————————————————————————————————————————————–

Capture

Achtergrond

Inleiding
Dit protocol is een leidraad voor de behandeling van patiënten met AoCLF en gedecompenseerde levercirrose op de Intensive Care van het ErasmusMC. Het probeert de behandeling van deze groep patiënten te structureren. Het is gebaseerd op de beschikbare wetenschappelijke literatuur, lokale visie en klinische ervaring.

Acute-on-chronic Leverfalen (1-3)
Levercirrose is het irreversibele eindstadium van een chronische leverziekte. Het natuurlijk beloop van gecompenseerde naar gedecompenseerde cirrose gaat gepaard met een verhoogde kans op het ontwikkelen van infecties, bloedingen en uiteindelijk multiorgaandysfunctie en -falen. Dit kan resulteren in een complex ziektebeeld dat niet zelden aanleiding geeft tot opname en behandeling op de Intensive Care. Dit ziektebeeld wordt in de literatuur omschreven met ‘Acute-on-Chronic Leverfalen’ (AoCLF). AoCLF is gedefinieerd als een acute snelle verslechtering van de leverfunctie bij cirrotische patiënten, gerelateerd aan een uitlokkend moment en geassocieerd met een hoge mortaliteit als gevolg van multi-orgaanfalen. De verslechtering wordt vaak gekarakteriseerd door een hyperdynamische circulatie, lage systemische vaatweerstand, nierinsufficiëntie, toenemende portale hypertensie en encefalopathie. Het uitlokkende moment kan soms makkelijk identificeerbaar zijn  zoals een varicesbloeding- maar kan ook onduidelijk blijven. Waarschijnlijk spelen infectie en SIRS reactie een centrale rol in het uitlokkende moment.

Uitlokkende momenten kunnen zijn:
– Gastro-intestinale bloeding (varices / non-varices)
– Infectie / SIRS
– Thrombose v. porta/hepatica
– Alcoholische of virale hepatitis
– Hepato-toxische medicatie
– Chirurgie
In tegenstelling tot de klassieke visie van het natuurlijk beloop van cirrose naar gedecompenseerde cirrose dat leidt tot een irreversibele en fataal eindstadium, gaat men bij AoCLF uit van een mogelijke reversibiliteit van de leverfunctie, mits vroegtijdig geïdentificeerd en behandeld met behulp van pro-actieve intensive care zorg.

Prognose (4-6,9)
De noodzaak tot intensive care behandeling van patiënten met AoCLF of gedecompenseerde cirrose is geassocieerd met een significant verhoogde mortaliteit. Tot op heden is geen goed prognostisch model voorhanden om beloop en uitkomst op individueel niveau te voorspellen. Patiënten die opgenomen worden in verband met een varicesbloeding of geïsoleerde hepatische encefalopathie lijken een betere korte termijn overleving te hebben dan patiënten die vanwege een andere reden worden opgenomen. In het algemeen kan gesteld worden dat de korte termijn overleving gecorreleerd is aan het aantal organen dat faalt. De enige curatieve behandeling voor deze groep patiënten met gedecompenseerde cirrose is levertransplantatie. Dit impliceert dat de mortaliteit in deze populatie alleen verlaagd kan worden door de overleving tot transplantatie te verbeteren: hetzij door herstel van de leverfunctie na agressieve behandeling van het precipiterende insult, danwel door ‘bridging-to-transplant’.

Capture

Opname Intensive Care

De algemeen geldende indicaties voor opname op de Intensive Care zijn beschreven in het protocol ‘Opname en Ontslag IC’.

Bij patiënten met AoCLF is reversibiliteit van de leverfunctie mogelijk en opname op de Intensive Care ten einde het orgaanfalen te behandelen gerechtvaardigd. Het al dan niet op de wachtlijst-voor-levertransplantatie staan moet in de besluitvorming over opname op IC geen doorslaggevende rol spelen. (6-9)

Het beloop en de kans op herstel van leverfunctie kan, tot nu toe, niet op voorhand goed worden voorspeld. Het effect van de initiële maximale en proactieve behandeling gedurende 3 tot 5 dagen dient afgewacht en daarna geevalueerd te worden. Na deze periode dient de voortgang en mogelijkheid tot herstel of ‘bridging-to-transplant’ en daarmee samenhangende profijt van opname in het multi-disciplinaire overleg te worden besproken. Hierbij moet steeds opnieuw een structureel behandelplan geformuleerd en een nieuw evaluatiemoment gekozen te worden.

Behandeling van patiënten met AoCLF die na initiële maximale therapie geen herstel hebben laten zien of geen reële kans op herstel danwel ‘bridging-to-transplant’ hebben, is medisch zinloos en moet voorkomen worden.

Indicatie voor opname
De grootste winst in de behandeling van patiënten met AoCLF op de Intensive Care, is te behalen in het vroegtijdig identificeren van dreigend orgaanfalen en vroege behandeling hiervan, om zodoende verder verslechtering en progressief orgaanfalen te voorkomen. Dit betekent dat opname op de intensive care tijdig moet plaatsvinden; het onmogelijk om ‘tijdige opname’ goed te definiëren en het moment van opname dient op individuele basis te worden bepaalt. Hierbij moet wellicht overwogen worden dat de kans dat een patiënt met AoCLF en dreigend orgaanfalen uiteindelijk op de Intensive Care wordt opgenomen waarschijnlijk groot is; zodanig dat wachten totdat er een absolute IC indicatie is alleen een kwestie tijd is. Als in deze tijd verdere verslechtering, door preëmptieve IC opname en behandeling, voorkomen kan worden, is er winst geboekt en neemt de kans op herstel mogelijk toe.

Een proactieve houding, ten einde verdere verslechtering en complicaties te voorkomen, dient leidend te zijn in het stellen van de IC indicatie bij deze groep patiënten.

Specifieke indicaties voor opname
Naast de algemeen geldende indicaties voor opname op de Intensive Care, zijn er een aantal specifieke situaties die aanleiding kunnen geven tot opname op de IC.
1. (Dreigend) multiorgaanfalen
2. Hepatische encefalopathie graad III/IV
3. Hepatorenaal syndroom of ‘Acute Kidney Injury’ (AKI) met indicatie voor CVVH
4.Recidiverende varicesbloeding

Diagnostiek

Vroegtijdige diagnostiek richt zich op het achterhalen van het uitlokkende moment. Er moet hierbij bijzondere aandacht zijn voor het identificeren van een mogelijk infectiefocus. Patiënten met cirrose zijn meer vatbaar voor infecties en vaak gaat een infectie vooraf aan het ontstaan van encefalopathie, nierinsufficiëntie, varicesbloeding of multiorgaandysfunctie. (1,3,7,10-16)

Bij opname dienst minstens diagnostiek verrichten te worden naar de volgende uitlokkende factoren:
– Infectie / SIRS
– Spontane bacteriële peritonitis
– Bloeding
– Hepatorenaal syndroom / AKI
– Vena porta trombose / TIPS occlusie

Bij een nieuwe achteruitgang of uitblijven van herstel, dienen deze mogelijke uitlokkende factoren steeds opnieuw overwogen te worden, ook als deze bij initiële diagnostiek
afwezig waren. Hierbij moet opgemerkt worden dat diagnostiek uiteraard ook toegesneden moet zijn op de actuele problemen en het klinische beeld en dus zeker niet beperkt dient te worden tot deze specifieke problemen.

Infectie (10-12)
Patiënten met cirrose moeten als immuungecompromitteerd worden beschouwd; bovendien zijn ze meer vatbaar voor infecties met gisten, schimmels en opportunistische verwekkers. Vaak zijn de klassieke kenmerken van infectie afwezig. Het CRP wordt voornamelijk in de hepatocyten gemaakt en moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd: een laag CRP is geen argument tegen infectie. Er dienen altijd bloedkweken afgenomen te worden inclusief kweken op gisten/schimmels.

Diagnostiek moet zich op naast voor de hand liggende infectiefoci, zoals de luchtwegen en urinewegen, ook richten op een mogelijke abdominale focus waaronder spontane bacteriële peritonitis, galobstructie, cholangitis en pancreatitis. Daarnaast moet ook gedacht worden aan een nieuw ontstane of gereactiveerde virale hepatitis.

De diagnostiek naar infectie omvat minstens:
– Bloedkweken inclusief gisten/schimmels
– Sputumkweek + Gramkleuring
– SDD opname kweken
– Urinesediment + kweek
– Algemeen opname lab + leukocyten differentiatie
– Ascitespunctie voor chemie en kweek (zie onder)
– X-Thorax
– Echo abdomen (cholecystitis, galwegobstructie, trombose, ander focus?)

Ascitespunctie (13)
Om een spontane bacteriële peritonitis te diagnosticeren dient ascitespunctie te worden verricht. Het aspiraat wordt opgestuurd naar verschillende laboratoria:
– Leukocyten + PMN (neutrofielen) telling [Paarse EDTA-Buis naar AKC Lab
– Albumine / eiwit concentratie [Gele stolbuis naar AKC Lab
– In bloedkweekflesjes (incl gisten) naar MMB-lab voor kweek. Ascites op etiket schrijven!
– In kweekpotje (rode dop) naar MMB-lab voor Gram.

Criteria voor Spontane Bacteriële Peritonitis
– PMN (neutrofielen) telling > 250/mm3

Serum-albumine ascites gradiënt (SAAG)
Indien getwijfeld wordt of portale hypertensie de oorzaak van ascites is, kan de SAAG uitkomst bieden.
SAAG = [Albumine serum] – [Albumine ascites]
Bij een SAAG > 11 g/L kan de ascites met 97% zekerheid aan portale hypertensie worden toegeschreven.

Bloeding
Bij verdenking op een acute varicesbloeding dient zo spoedig mogelijk gastroscopische interventie plaats te vinden. Naast een acute varicesbloeding moet ook rekening
gehouden worden met een mogelijk ander bloedingsfocus. Naast een niet te verklaren Hb daling is ook het ontstaan van encefalopathie een mogelijk aanwijzing voor een
gastrointestinale bloeding.

Hepatorenaal syndroom (13-15)
Acute nierinsufficiëntie bij patiënten met cirrose wordt vaak ten onrechte hepatorenaal syndroom (HRS) genoemd. Andere oorzaken voor acute nierinsufficiëntie zijn ook bij patiënten met cirrose waarschijnlijker. Hierbij moet zeker gedacht worden aan een prerenale, tubulo-interstitiële of toxisch-medicamenteuze oorzaak.

Hepatorenaal syndroom is gedefinieerd als het optreden van nierinsufficiëntie bij een patiënt met cirrose in afwezigheid van een andere oorzaak; het is een diagnose per exlusionem. Klassiek wordt er een onderscheid gemaakt tussen type 1 en type 2 HRS. Bij type 1 HRS is er sprake van een snel progressieve nierinsufficiëntie die vaak gezien wordt in het kader van AoCLF. Type 2 HRS is een meer geleidelijke en minder ernstige nierinsufficiëntie, die meestal ontstaat bij patiënten met refractaire ascites.

Klassiek wordt het onderscheid tussen type 1 en 2 gemaakt omdat de eerste geassocieerd is met een hoge mortaliteit, maar mogelijk reversibel en te behandelen is met vasoconstrictors en albumine. Of deze criteria klinisch relevant en misschien wel te strikt zijn, is momenteel onderwerp van discussie. In het kader van vroegtijdig identificeren en behandelen, wordt aanbevolen het afkappunt bij type 1 HRS te verlagen naar 50% stijging vanaf baseline of kreatinine >133μmol/l. Op deze manier kunnen meer patiënten, vroeger, adequaat worden behandeld; met een grotere kans op herstel.

Criteria voor HRS
– Cirrose met ascites
– Geen shock
– Geen hypovolemie: diuretica > 2 dagen gestaakt en geen effect vulling met albumine
– Geen recente nefrotoxische medicatie gebruikt
– Geen proteïnurie of hematurie en normale nieren bij echografie

Type 1 HRS
– Serum kreatinine stijging > 50% van baseline of > 133 μmol/l
– In periode van 2 weken

Type 2 HRS
– Serum kreatinine > 133μmol/l
– Geleidelijk ontstaan

Neurologische problemen / Encefalopathie (16)
Hepatische encefalopathie (HE) is het meest voorkomende neurologische probleem bij patiënten met cirrose. Het wordt gekenmerkt door progressieve verwardheid en uiteindelijk comateuze toestand. Hierbij kan sprake zijn van een typische asterixis (flapping tremor). Ammoniak speelt een belangrijke, maar niet de enige, rol in de pathogenese van HE. Therapeutische interventies richten zich voornamelijk op het verlagen van het ammoniak. Er is geen relatie tussen serum ammoniak concentratie en de ernst van de encefalopathie. Infectie en elektrolytstoornissen kunnen eveneens encefalopathie uitlokken en zeker verergeren.

Gradering hepatische encefalopathie
Stadium        Verschijnselen
1                      Geringe verwardheid, euforie of depressie, concentratiestoornissen, prikkelbaarheid, gestoord dag-nacht-ritme
2                     Sufheid, lethargie, inadequaat gedrag, persoonlijkheidsveranderingen, wisselend gedesoriënteerd zijn
3                     Veelal slapend maar wekbaar zijn, onbekwaamheid in het uitvoeren van opdrachten, gedesoriënteerd zijn in tijd en plaats, amnesie, spraakstoornis
4                     Coma
Uiteraard moet bij een plotse neurologische achteruitgang ook aan andere oorzaken behalve HE (bijvoorbeeld bloeding of non-convulsieve status epilepticus) gedacht worden en aanvullende diagnostiek worden verricht. Het bij Acuut Leverfalen gevreesde hersenoedeem bij HE wordt bij patiënten met chronische leverziekte zelden tot nooit gezien.

Vena porta trombose / TIPS occlusie
Het acute moment bij AoCLF kan ook veroorzaakt worden door een acute of recente trombose van de vena porta of occlusie van een aanwezige TIPS. Ondanks dat coagulopathie bij patiënten met gedecompenseerde cirrose meestal op de voorgrond staat, is er wel degelijk een verhoogde kans op het ontstaan van deze specifieke tromboses. Deze kans neemt toe met de ernst van de leverziekte en is gerelateerd aan een trage flow in het portale systeem. Specifieke symptomen zijn er niet, maar hierdoor toegenomen portale hypertensie kan wel aanleiding geven tot een bloeding of het ontstaan van ascites. Behandeling is therapeutisch antistolling middels heparine intraveneus. Hierbij dient het risico op een bloeding nauwkeurig afgewogen worden. Bij een patiënt met een TIPS moeten hernieuwde tekenen van portale hypertensie het vermoeden op een TIPS occlusie doen rijzen. Een trombose of TIPS occlusie kan meestal eenvoudig via echografie worden aangetoond. Deze vraagstelling kan dus gecombineerd worden met het echografisch onderzoek dat gemaakt wordt ter identificatie van een infectiefocus of galwegobstructie. (zie Infectie)

Management

Het behandelen van het complexe ziektebeeld bij AoCLF op de Intensive Care is een uitdaging en vereist een specifieke aanpak. De behandelingsstrategie moet zich voornamelijk richten op het voorkomen van verslechtering van de leverfunctie, het behandelen van het uitlokkend moment en ondersteunen van het orgaanfalen. Hierbij past een proactieve behandelingsstrategie. Hieronder volgt een overzicht met de aanbevolen behandelingsstrategie per specifiek probleem en voor deze populatie specifieke overwegingen per orgaansysteem.

Encefalopathie
De behandeling van hepatische encefalopathie (HE) richt zich voornamelijk op het verlagen van het ammoniak. Hiervoor wordt klassiek lactulose gebruikt, dat de aanmaak en opname van ammoniak uit het colon remt. De optimale dosering is niet bekend, over het algemeen wordt er gestreefd naar 2 tot 3 maal daags een losse ontlasting. Rectale toediening heeft de voorkeur boven enterale gezien het werkingsmechanisme en de kans op dunne darm distentie. Het ontstaan van profuse diarree kan op overdosering duiden en dient voorkomen te worden.

Rifaximine, een niet-absorbeerbaar antibioticum, is eveneens effectief in de behandeling van acute HE. Het kan worden ingezet ter secundaire preventie van HE.
Er is geen reden voor een eiwitbeperkt dieet. Normale eiwit belasting is veilig.

Er dient speciale aandacht te zijn voor airway management. Bij progressie richting een comateuze toestand dient preventieve intubatie plaats te vinden.

Encephalopathie
– Klysma (150ml lactulose + 350ml lauwwarm water) 2-3 dd rectaal
‣  Lactulose dosering verlagen bij profuse diarree
– Rifaximine 2 dd 600mg p.o./enteraal als secundaire profylaxe
– Preventieve intubatie indien progressie encephalopathie naar coma
– Normale eiwit belasting is veilig

Varicesbloeding
De standaard behandeling van een acute varicesbloeding wordt beschreven in de richtlijn ‘Bloedingen tractus digestivus’ van de NIV/NVMDL [Link]

Samenvattend behelst de behandeling: resuscitatie, bloedtransfusie, antibiotica profylaxe, vasoactieve medicatie toedienen en diagnostische en therapeutische
endoscopische interventie.

Er dient een terughoudend beleid ten aanzien van bloedtransfusies gevoerd te worden. De transfusiegrens ligt bij een Hb van 4,4 mmol/l.32

Agressieve stollingscorrectie is niet effectief voordat de bloeding tot staan is gebracht. Vasoconstrictie in het splangische vaatbed is effectief te bereiken met terlipressine of
octreotide en dient zo snel mogelijk gestart te worden. Alleen van terlipressine is in studiesaangetoond dat het de survival verbetert, het is echter gecontraïndiceerd bij
patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekte gezien de kans op het ontstaan van cardiale ischemie. Omdat de kans op een infectie rondom een varicesbloeding met meer
dan 40% is toegenomen dient er zo snel mogelijk gestart te worden met antibiotische profylaxe. Vijfdaagse behandeling met of amoxicilline/clavulaanzuur of norfloxacin zijn
in studies effectief gebleken in de preventie van infectie en de kans op herhaalde bloeding. Behandeling met een cefalosporine is waarschijnlijk even effectief en gezien het
SDD beleid kan op de IC worden volstaan met cefotaxim 4dd1gr i.v. gedurende 5 dagen. Switch cefotaxim naar norfloxacin 2dd400mg p.o. bij ontslag van de IC binnen 5
dagen na bloeding.

Om een vrije luchtweg te garanderen en de condities voor een endoscopische interventie te optimaliseren, dient de patiënt geïntubeerd te worden. Een eenmalig dosis
erythromycine 200mg i.v. vlak voor de interventie zorgt voor effectieve maagontlediging en verbetert het zicht tijdens de endoscopie.

Bij een recidiverende of niet te controleren varicesbloeding moet TIPS plaatsing overwogen worden. De indicatie, mogelijkheid hiertoe en timing wordt bepaald in overleg
met de MDL-arts en interventie-radioloog.

Wanneer hemostase is bereikt, wordt er gestart met lactulose klysma’s ter preventie van het ontstaan van bloedingsgerelateerde hepatische encefalopathie.

Varicesbloeding
– Volume resuscitatie
– Terughoudend transfusiebeleid: grens Hb 4,4 mmol/l
– Preventieve intubatie
– Terlipressine 1-2mg i.v. bolus elke 4 uur in eerste 24h, daarna 6dd1mg i.v.
‣ Niet nodig bij continue vasopressie (bijv. noradrenaline-pomp)
‣ Contraïndicatie voor terlipressine is ernstige cardiovasculaire ziekte
‣ Alternatief is octreotide 50mcg bolus iv en daarna octreotide via pomp 50mcg/uur i.v.
– Cefotaxim 4dd1gr iv.
– Erythromycine 200mg i.v. eenmalig ca 15min voor endoscopie
– Endoscopische interventie, en overleg over TIPS als niet succesvol
– Zodra hemostase bereikt is, starten Lactulose klysma 2-3dd (zie boven)

Ascites
Wanneer de aanwezige ascites mechanische bezwaren oplevert, kan worden overgegaan tot drainage. Hierbij moet men ook denken aan een mogelijk verhoogde intra-abdominale druk of beïnvloeding van de respiratie.
Bij drainage van grote hoeveelheden ascites moet rekening gehouden worden met nadelige hemodynamische gevolgen. Daarom dient elke drainage gecombineerd te worden met Albumine 20g i.v. per 2 L afgelopen ascites. Drainage dient in een sessie plaats te vinden en de drain dient zo snel mogelijk verwijderd te worden ten einde secundaire infectie te voorkomen.

Ascites
– Ascites drainage bij massale ascites en mechanisch bezwaren
– Albumine 20% 100ml i.v. per 2L afgelopen ascites
– Drain binnen 2 uur verwijderen

Spontane Bacteriële Peritonitis
Een spontane bacteriële peritonitis (SBP) dient behandeld te worden met antibiotica. In het kader van SDD kan worden behandeld met Cefotaxim 4dd1gr i.v. gedurende
minstens 10 dagen. De effectiviteit van de behandeling kan geëvalueerd worden door na minstens 48 uur behandeling een ascitespunctie te herhalen. Wanneer herstel
uitblijft, moet er gedacht worden aan resistente micro-organismen of een secundaire peritonitis in plaats van SBP. Het antibioticabeleid wordt aangepast, binnen het SDD
beleid, op geleide van de kweken.

Tijdens een episode van SBP is er sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van een hepatorenaal syndroom. Gelijktijdige behandeling met albumine infusie verlaagd de kans
op een hepatorenaal syndroom. Bij diagnose van SBP dienen patiënten 1,5g/kg en na 3 dagen 1g/kg albumine als eenmalige intraveneuze bolus te krijgen.

Na een episode van SBP dienen patiënten secundaire profylaxe te krijgen middels selectieve darm decontaminatie (SDD). Hiervoor wordt klassiek norfloxacin 2dd400mg gebruikt. Het is de vraag of de profylactische behandeling met norfloxacin naast op de IC gebruikte SDD zinvol is. Bij ‘schone’ SDD kweken van keel en rectum, kan worden
afgezien van behandeling met norfloxacin. Profylaxe met norfloxacin moet wel gestart worden wanneer SDD gestaakt wordt of een patiënt ontslagen wordt naar de afdeling.

SBP
– Cefotaxim 4 dd 1gr i.v. gedurende 10 dagen. Aanpassen o.g.v. kweken
– Bij diagnose 1,5g/kg Albumine (20%, 100ml = 20gr) i.v. bolus
– Op 3e dag 1g/kg Albumine (20%, 100ml = 20gr) i.v. bolus
– Na behandeling secundaire profylaxe met norfloxacine 2dd400mg tenzij behandeling met SDD

Hepatorenaal syndroom / AKI
Ook bij patiënten met AoCLF kunnen er verschillende oorzaken zijn voor het ontstaan van een AKI. Om verergering van de nierinsufficiëntie te voorkomen dienen
nefrotoxische medicatie, ascitesdrainage zonder albumine suppletie en ondervulling vermeden te worden. Secundaire complicaties van een AKI kunnen het beloop bij
patiënten met AoCLF negatief beïnvloeden, en moeten voorkomen worden.

Terlipressine en Albumine
De momenteel aanbevolen behandeling van hepatorenaal syndroom (HRS) type-1 is volume-expansie met albumine suppletie en toedienen van een vasoconstrictor. Klassiek
wordt terlipressine 0,5-1mg i.v. bolus elke 4-6 uur gebruikt in combinatie met albumine 1g/kg i.v. bolus op de eerste dag gevolgd door albumine 1dd40g i.v. Doel van de
behandeling is het reduceren van het serum kreatinine tot 25% boven de uitgangswaarde of <100 μmol/L en het doen toenemen van de urineproductie. Als het kreatinine en
de urineproductie niet verbeteren kan de dosis terlipressine in een paar dagen geleidelijk worden verhoogd naar 2mg i.v. bolus elke 4h.
Indien een patiënt hemodynamisch afhankelijk is van noradrenaline of een andere vasopressor, is gelijktijdige behandeling met terlipressine niet zinvol. Lage doseringen
noradrenaline (< 0,1 μg/kg/min) kunnen vervangen worden door terlipressine. Wanneer er een substantiële dosering noradrenaline wordt gegeven (>0,5μg/kg/min), wordt
het laagdrempelig combineren met vasopressine 1-2U/h i.v. aanbevolen. Behandeling van type 2 HRS bestaat uit diuretica, ascitesdrainage met albumine suppletie
en antiobiotische profylaxe voor SBP. Rescue behandeling met terlipressine en albumine, is weinig onderzocht, maar kan zeker effectief zijn.

Hepatorenaal syndroom
Behandeling van HRS met terlipressine i.v. in combinatie met albumine suppletie
– Albumine 1g/kg i.v. bolus bij start therapie en vervolgens albumine 1dd40g i.v.
– Terlipressine 0,5-2mg i.v. bolus elke 4-6 uur
‣  Indien geen verbetering dagelijks ophogen tot maximaal 6dd 2mg i.v.
– Geen terlipressine naast continue toediening van noradrenaline
‣  Indien noradrenaline < 0,1 μ g/kg/min: vervangen door terlipressine 4 dd 0,5mg i.v.
‣  Indien noradrenaline > 0,5 μ g/kg/min: vasopressine 1-2U/uur toevoegen
– Overweeg vroegtijdig starten van CVVH bij uitblijven effect.

Nierfunctie vervangende therapie
Er zijn geen richtinggevende studie over de inzet, timing en dosering van nierfunctie vervangende therapie bij patiënten met AoCLF.

De algemene indicaties voor het starten met CVVH zijn gebaseerd op het ontstaan -of onafwendbaar zijn- van secundaire complicaties zoals overvulling, acidose en
hyperkaliëmie. Maar juist bij de groep patiënten met AoCLF is het vermijden van complicaties cruciaal.
– door snelle correctie van een ernstige metabole acidose zou uitputting bij dreigende respiratoire insufficiëntie kunnen worden voorkomen;
– door het corrigeren van elektrolytstoornissen en metabole optimalisatie kan verergering van hepatische encefalopathie worden voorkomen.
– door het klaren van ammoniak en hieraan gerelateerde toxines (21-23) bij progressieve hepatische encefalopathie, zou intubatie voorkomen kunnen worden.

De hierboven genoemde mogelijk voordelen zijn nog niet wetenschappelijk onderzocht, maar wel plausibel en kunnen meegenomen worden in een overweging vroegtijdig te
starten met CVVH bij patiënten met AoCLF en HRS/AKI.

Als antistolling bij CVVH wordt bij patiënten met AoCLF vaak gekozen voor heparine of pre-dilutie zonder antistolling bij een ernstige coagulopathie. In sommige gevallen
treedt er ondanks een ernstige coagulopathie toch herhaaldelijk stolling van het filter op. Dit kan leiden tot een lastige afweging rondom de keuze voor antistolling. Het
gebruik van regionale antistolling met citraat bij deze populatie lijkt, gezien recent onderzoek (31), haalbaar, maar heeft nog niet de voorkeur. Een alternatief is regionale
antistolling middels epoprostenol (2-4 ng/kg/min). Hiermee is in andere landen veel ervaring. Voor deze indicatie is epoprostenol in Nederland geregistreerd, maar er is nog
weinig lokale ervaring.

CVVH
– Vroegtijdig starten van CVVH zou kunnen bijdragen aan het voorkomen van secundaire complicaties van HRS en AKI in patiënten met AoCLF
– Regionale antistolling met citraat wordt vooralsnog ontraden.
– CVVH kan bij een hoge dosis (minstens 35ml/kg/h) een effectieve ammoniak klaring bereiken.

Coagulopathie (30)
De ernst van de coagulopathie is een belangrijke indicator voor de ernst van het leverfalen. Zodoende is de INR opgenomen in de MELD score, een score die de mortaliteit
van patiënten met cirrose voorspelt en een belangrijke parameter is voor de allocatie van een donor-orgaan binnen de EuroTransplant zone.

Het profylactisch corrigeren van de stolling, in afwezigheid van een bloeding, wordt afgeraden. Ook voor het inbrengen van centraal veneuze katheters is stollingscorrectie
niet noodzakelijk, mits de procedure uitgevoerd word door een ervaren ‘operator’. Dit dient op individuele basis afgewogen te worden. Echogeleide plaatsing van lijnen kan
de kans op complicaties verkleinen en wordt in deze populatie aanbevolen.
Voor meer invasieve procedures op de IC, zoals het plaatsen van een tracheostoma, wordt stollingscorrectie wel aangeraden. Er zijn hiervoor geen eenduidige richtlijnen.
Naast correctie van de PT/INR moet ook gedacht worden aan de vaak aanwezige thrombopenie en mogelijke thrombopathie.

Om een eventuele vitamine K deficiëntie uit te sluiten, dient gedurende 3 dagen intraveneuze suppletie gegeven te worden.

Coagulopathie
– Er is geen ruimte voor preventieve stollingscorrectie in afwezigheid van bloeding
– Vit K 1dd 10mg i.v. gedurende 3 dagen overkomt eventuele deficiëntie
– Echogeleide plaatsing van lijnen door ervaren operator wordt aanbevolen
– Bij meer invasieve procedures is stollingscorrectie zeker gerechtvaardigd, let hierbij ook op een mogelijk thrombocytopenie

Hemodynamische ondersteuning
Bij patiënten met AoCLF is vaak sprake van een hyperdynamische circulatie met ernstige vasoplegie. Ter optimalisatie van de circulatie dient gebruik gemaakt te worden van
het PiCCO systeem conform het ‘Circulatie protocol’.

Bij noradrenaline >0,5μg/kg/min laagdrempelig vasopressine 1-2U/h toevoegen, mede gezien het mogelijk gunstige effect op de portale hypertensie. Men dient hierbij wel
bedacht te zijn op cardiale ischemie. Er is geen ruimte voor het gelijktijdig gebruik van terlipressine naast continue noradrenaline toediening (zie HRS hierboven).

Relatieve bijnierinsufficiëntie komt veel voor bij patiënten met AoCLF, en wordt ook wel hepato-adrenerg syndroom genoemd. In geval van sepsis of shock hebben patiënten
met AoCLF waarschijnlijk baat bij behandeling van een relatieve bijnierinsufficiëntie (24-25). Behandeling met corticosteroïden in deze situaties wordt aanbevolen. Bij
uitblijven van effect op de hemodynamiek dienen deze snel gestaakt te worden.

Hemodynamiek
– Optimaliseer circulatie m.b.v. PiCCO conform protocol Circulatie
– Indien noradrenaline >0,5μg/kg/min, laagdrempelig vasopressine 1-2U/uur toevoegen
– Overweeg corticosteroïden bij sepsis, ernstige vasoplegie of shock
‣ 3dd100mg hydrocortison i.v.
‣ Indien geen effect op hemodynamiek snel staken

Respiratoire ondersteuning
Ook bij respiratoire management moet het voorkomen van complicaties en preëmptieve behandeling centraal staan.

Analgo-sedatie dient plaats te vinden conform het protocol Sedatie. Er is geen absolute contra-indicatie voor het gebruik van propofol conform dit protocol. Gezien de vaak aanwezige hepatische encefalopathie, dienen analgetica en sedativa die accumuleren of een lange context-halfwaardetijd hebben, vermeden te worden.

Patiënten met ascites hebben een grote kans op het ontwikkelen van basale atelectase en een hieraan gerelateerde pneumonie. Derhalve zou gekozen kunnen worden voor
vroegtijdige intermitterende non-invasieve beademing, om zodoende atelectasevorming te voorkomen.

Soms ontstaat er pleuravocht dat de respiratie negatief kan beïnvloeden. Dit is meestal gerelateerd aan ascites. In eerste instantie kan worden volstaan met ascites drainage.
Pas als dit bij herhaling geen effect heeft op het pleuravocht, kan overgegaan worden tot pleuradrainage.

Porto-pulmonale hypertensie is vooral een hemodynamische probleem en een complicatie van portale hypertensie. De behandeling ervan vormt een uitdaging en er zijn
geen duidelijke richtlijnen voorhanden. Naast NO-beademing kan systemische behandeling met epoprostenol 2-4 ng/kg/min effectief zijn. De enige therapeutische
behandeling is levertransplantatie.

Bij het hepatopulmonaal syndroom (HPS) zijn er intrapulmonale shunts die aanleiding geven tot hypoxemie. De klassieke symptomen van HPS zijn een daling van de saturatie in een zittende houding en verlichting van dyspnoe in liggende houding. Het kan aangetoond worden met behulp van ‘bubbel’-echocardiografie of bloedgasanalyse in
zittende en liggende houding. Ook hier is de enige therapeutische behandeling levertransplantatie.

Beademing
– Management conform protocol Beademing en Sedatie
– Vroegtijdige non-invasieve beademing ter voorkomen van atelectase
– Preventieve intubatie bij encefalopathie graad III/IV
– Bij symptomatisch pleuravocht, eerst herhaalde ascitesdrainge uitvoeren.

Infecties (26-27)
Infectie is in merendeel van de gevallen hèt uitlokkende moment van AoCLF. Er moet herhaaldelijk gezocht worden naar een mogelijke infectiefocus en het management
moet zich voor een belangrijk deel richten op het voorkomen van infectieuze complicaties.

Translocatie van micro-organismen uit de darm speelt een centrale rol in het ontstaan van infecties bij AoCLF. Vroegtijdig starten met SDD kan hierop mogelijk een gunstig
effect hebben. Het wordt aanbevolen om direct bij opname te starten met SDD en na afname van kweken empirische antibiotische behandeling te geven conform het SDD
beleid. Uiteraard is toezien op strikte uitvoering van het SDD beleid van groot belang.

Omdat deze patiënten vaak al langere tijd of herhaaldelijk opgenomen zijn in het ziekenhuis, dient er rekening gehouden te worden met nosocomiale en resistente
microorganismen. Indien een patiënt gekoloniseerd is met gisten of schimmels dient er bij een verdenking op sepsis gestart te worden met antifungale therapie tot de
kweekuitslagen bekend zijn. Eerste keuze hierbij is fluconazol. Indien behandeling met een echinocandine geindiceerd is, wordt micafungin gebruikt tenzij de MELD-score >
dan dient anidulafungin gebruikt te worden.

Infectie
– Wees alert op een mogelijke infectie focus en infectieuze complicaties
– Doe bij opname uitgebreide diagnostiek naar een mogelijke infectie focus.
‣ Herhaal deze diagnostiek bij uitblijven herstel of verslechtering
– Bij opname starten met SDD en empirische antibiotische behandeling
– Start laagdrempelig met empirische antifungale therapie bij verdenking op sepsis

Voeding / Metabool
Adequate voeding is van groot belang. Er is geen plaats voor een eiwit-beperkt dieet om hepatische encefalopathie te voorkomen. Voeding dient een normale hoeveelheid eiwitten te bevatten (0,8-1,2 g/kg/dag)Er dient gezien de verstoorde glucoseregulatie, relatieve normoglykemie nagestreefd te worden; zonodig gebruikmakend van van continue glucose 20% of 50% infusie.
Er is een grote kans op aanwezigheid van een thiamine deficiëntie. Hiertoe dienen patiënten minstens 5 dagen thiamine 1 dd 100mg i.v. te krijgen. Hierna kan overgegaan
worden op een enteraal vitamine-B complex.

Voeding
– Streef naar een goede voeding met normale eiwitbelasting (0,8-1,2 g/kg/dag)
– Laagdrempelig duodenumsonde geven
– Voorkom hypoglykemie
– Thiamine 1dd 100mg i.v. gedurende minstens drie dagen, daarna vit B complex po

‘Liver Support Devices’ (28-29)
Er zijn de laatste jaren verschillende liver support devices op de markt gekomen. Deze zijn ontwikkeld om de leverfunctie, tot herstel of levertransplantatie, te ondersteunen.
Er zijn zowel bio-artificiële als acellulaire systemen voor dit doel ontwikkeld. De eerste studies met deze systemen toonden wel een effect op biochemische parameters.
Echter in een klinische setting hebben deze systemen geen effect op harde eindpunten, zoals transplant-free-survival en mortaliteit laten zien. Derhalve is er geen plaats voor
de kostbare behandeling met deze systemen bij patiënten met AoCLF.

‘Bridging-to-transplant’
Succesvolle behandeling van het acute moment kan leiden tot redelijk herstel van de leverfunctie, waarbij geen invasieve support meer nodig is en er ‘recompensatie’
optreedt. Echter in sommige gevallen zal de agressieve behandeling leiden tot enig herstel van de leverfunctie, waarbij een stabiele situatie bereikt kan worden, maar de
patiënt nog wel afhankelijk is van enige intensive care support. De overleving wordt in deze groep patiënten voornamelijk beïnvloed door de mogelijkheid tot het
overbruggen van de periode tot een eventuele levertransplantatie, het zogenaamde ‘bridging-to-transpant’.

‘Bridging-to-transplant’ op de IC kan in specifieke gevallen een haalbare optie zijn. Belangrijke uitgangspunten hierbij zijn dat de patiënt al voor opname op de IC actief op de
wachtlijst voor levertransplantatie stond, dat er geen contraindicaties voor levertransplantatie zijn en er minimale orgaansupport nodig is om patiënt stabiel te
houden: kortom de patiënt moet ‘transplantabel’ zijn. Het is verstandig om in een vroeg stadium de eventuele mogelijkheid tot ‘bridging-to-transplant’ te bespreken.

Het transplanteren van patiënten die afhankelijk zijn van intensive care support gaat gepaard met een toegenomen peri-operatieve mortaliteit. Beoordeling of een patiënt in
aanmerking komt voor ‘bridging-to-transplant’ en transplantabel is, vergt daarom een nauwkeurige en individuele afweging. De uiteindelijke besluitvorming hiertoe vindt
plaats in het multidisciplinaire levertransplantatie-team.

De ervaring leert dat er meestal een beperkt ‘window’ is waarin de patiënt stabiel gehouden kan worden en transplantabel is. De proactieve en maximale behandeling moet
in deze periode dan ook gecontinueerd worden, ten einde dit window zo groot mogelijk te maken. Wanneer er besloten wordt tot ‘bridging-to-transplant’ moeten er
bovendien vooraf heldere individuele criteria, waaraan de situatie van de patiënt aan moet blijven voldoen om transplantabel te zijn, worden geformuleerd.

Referenties
1.Olson JC, Kamath PS. Acute-on-chronic liver failure: concept, natural history, and prognosis. Current opinion in critical care [Internet]. 2011/02/18 ed. 2011;17(2):165–9.
Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21326095
2.Jalan R. Acute-on-chronic liver failure: from concept to a new syndrome. Current opinion in critical care [Internet]. 2011/03/02 ed. 2011;17(2):152. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21358404
3.Shawcross D, Wendon J. Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis: Defining and Managing Organ Dysfunction. In: Vincent J-L, editor. Yearbook of Intensive Care and
Emergency Medicine 2009. p. 658–71.
4. Austin MJ, Shawcross DL. Outcome of patiënts with cirrhosis admitted to intensive care. Current opinion in critical care 2008; 14:202–7.
5.O’Brien AJ, Welch C a, Singer M, et al. Prevalence and outcome of cirrhosis patiënts admitted to UK intensive care: a comparison against dialysis-dependent chronic renal
failure patiënts. Intensive care medicine 2012;:991–1000.
6.Levesque E, Hoti E, Azoulay D, et al. Prospective evaluation of the prognostic scores for cirrhotic patiënts admitted to an Intensive Care Unit. Journal of hepatology
Published Online First: 2011. doi:10.1016/j.jhep.2011.06.024
7. Protocol “Opname & Ontslag” Afdeling Intensive Care Volwassenen, ErasmusMC Rotterdam. (http://www.icv-erasmusmc.nl/ICV-ErasmusMC/Opname_Ontslag.html)
8. Feltracco P, Brezzi M, Barbieri S, et al. Intensive care unit admission of decompensated cirrhotic patiënts: prognostic scoring systems. Transplant Proc 2011; 43:1079–84.
9. Das V, Boelle PY, Galbois A, et al. Cirrhotic patiënts in the medical intensive care unit: early prognosis and long-term survival. Crit Care Med 2010; 38:2108–16.
10. Gustot T, Durand F, Lebrec D, et al. Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md) 2009; 50:2022–33.
11.Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patiënts with cirrhosis. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical
practice journal of the American Gastroenterological Association 2011; 9:727–38.
12. Fernández J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis. Journal of hepatology 2012; 56 Suppl 1:S1–12.
13.Ginès P, Angeli P, Lenz K, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
Journal of hepatology 2010; 53:397–417.
14. Wong F. Recent advances in our understanding of hepatorenal syndrome. Nature reviews Gastroenterology & hepatology 2012; 9:382–91.
15. Wong F, Nadim MK, Kellum J a, et al. Working Party proposal for a revised classification system of renal dysfunction in patiënts with cirrhosis. Gut 2011; 60:702–9.
16.Garcia-Martinez R, Cordoba J. Acute-on-chronic liver failure: the brain. Current opinion in critical care 2011; 17:177–83.
17.Findlay JY, Fix OK, Paugam-Burtz C, et al. Critical care of the end-stage liver disease patiënt awaiting liver transplantation. Liver transplantation : official publication of the
American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society 2011; 17:496–510.
18. Olson JC, Wendon J a, Kramer DJ, et al. Intensive care of the patiënt with cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md) 2011; 54:1864–72.
19. Ginès P, Fernández J, Durand F, et al. Management of critically-ill cirrhotic patiënts. Journal of hepatology 2012; 56 Suppl 1:S13–24.
20. Richtlijn ‘Bloeding tractus digestivus’ NIV/NVMDL/NVGE 2010. http://www.mdl.nl/uploads/240/778/Richtlijn_bloedingen_webversie_2010_MDL-NIV.pdf
21. Goldstein SL. Continuous renal replacement therapy: mechanism of clearance, fluid removal, indications and outcomes. Current opinion in pediatrics 2011; 23:181–5.
22. Picca S, Bartuli A, Dionisi-Vici C. Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism. Seminars in nephrology 2008; 28:477–80.
23.Westrope C, Morris K, Burford D, et al. Continuous hemofiltration in the control of neonatal hyperammonemia: a 10-year experience. Pediatric nephrology (Berlin,
Germany) 2010;25:1725–30.
24. Fede G, Spadaro L, Tomaselli T, et al. Adrenocortical dysfunction in liver disease: a systematic review. Hepatology (Baltimore, Md) 2012; 55:1282–91.
25.Arabi YM, Aljumah A, Dabbagh O, et al. Low-dose hydrocortisone in patiënts with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial. CMAJ : Canadian Medical
Association journal journal de l’Association medicale canadienne 2010; 182:1971–7.
26. Fernández J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis. Journal of hepatology 2012; 56 Suppl 1:S1–12.
27. Jha AK, Nijhawan S, Suchismita A. Sepsis in acute on chronic liver failure. Dig Dis Sci 2011; 56:1245–1246; author reply 1246.
28.Rademacher S, Oppert M, Jörres A. Artificial extracorporeal liver support therapy in patiënts with severe liver failure. Expert review of gastroenterology & hepatology
2011; 5:591–9.
29. Stutchfield BM, Simpson K, Wigmore SJ. Systematic review and meta-analysis of survival following extracorporeal liver support. Br J Surg 2011; 98:623–31.
30. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. The New England journal of medicine 2011; 365:147–56.
31.Schultheiß C, Saugel B, Phillip V, et al. Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure: a prospective observational
study. Critical care 2012; 16:R162.
32. Villanueva C, Colomo A, Bosch A, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. The New England journal of medicine 2013; 368:11–21.