Post cardiac arrest zorg op de Intensive Care

Penvoerders: Lucia Jewbali, Mathieu van der Jagt, Ard Struijs, Nicole Hunfeld

Verantwoording: Deze protocol aanpassing is tot stand gekomen naar aanleiding van nieuwe studies en de nieuwe Resuscitation guidelines van 2015. De belangrijkste verandering betreft de streeftemperatuur van 36,0 graden ipv (voorheen) 33 graden Celsius. Dit wordt een pilot van 1-1.5 jaar waarna de data zullen worden geanalyseerd om te kijken of deze methode vergelijkbaar of beter is.

Dit protocol beschrijft de IC zorg voor patiënten na een cardiac arrest (out-of-hospital cardiac arrest en in-hospital cardiac arrest)

Na een circulatiestilstand (cardiac arrest) zijn er enkele interventies welke een gunstig effect hebben op herstel van circulatie (ROSC= return of spontaneous circulation) oa bystander CPR, snelle defibrillatie van schokbare ritmes.

De pathofysiologische processen die optreden in het lichaam gedurende de ischemische fase tijdens circulatiestilstand, gedurende de reperfusie tijdens reanimatie en in de fase na ROSC worden het post cardiac arrest syndroom genoemd. Afhankelijk van de oorzaak van cardiac arrest en de ernst van het post cardiac arrest syndroom zal multiorgaan ondersteuning bij de meeste patiënten noodzakelijk zijn. De kwaliteit van behandeling van het post cardiac arrest syndroom heeft invloed op de uitkomst en kwaliteit van neurologisch herstel.

Het post cardiac arrest syndroom omvat de uitingen van:

  • Anoxische hersenschade
  • Myocardiale dysfunktie tgv circulatiestilstand
  • Systemische ischemie/reperfusie response
  • Schade van de onderliggende aandoening verantwoordelijk voor de circulatiestilstand

Van de patiënten die een circulatiestilstand krijgen buiten het ziekenhuis en met ROSC het ziekenhuis bereiken overleeft 40-50% tot aan ziekenhuisontslag. De eerste drie dagen na opname overlijden de meeste patiënten voornamelijk door cardiovasculair falen terwijl na deze fase de postanoxische hersenschade de voornaamste oorzaak van overlijden is.

Uitingen van postanoxische hersenschade kunnen variabel zijn: coma, epilepsie, myoclonieen, neurocognitieve dysfunktie en hersendood. Postanoxische hersenschade wordt negatief beïnvloed door verstoorde brein autoregulatie, hypotensie, koorts, trekkingen, hyperoxie, hypoxie, hypocapnie, hypercapnie, hypoglycaemie, hyperglycaemie.

Na circulatiestilstand is er vaak sprake van myocardiale dysfunktie (oa afhankelijk van duur circulatiestilstand en onderliggende oorzaak). Na 2 tot 3 dagen treedt meestal al enig herstel van myocardiale funktie op.

De systemische ischemie/reperfusie response van het lichaam activeert verscheidene immunologische en coagulatie systemen welke uiteindelijk bijdragen tot multiorgaan falen.

Stub et al , Circulation. 2011; 123: 1428 – 1435

Samenvatting protocol postcardiac arrest zorg op Intensive Care

Behandeling van het post cardiac arrest syndroom direct na ROSC omvat de volgende aspecten:

AIRWAY:

Oxygenatie

Streef naar normale bloedgaswaarden en een SpO2 94 – 98%

Vermijd hypoxie vanwege verhoogde kans op bradyaritmie en recidief circulatiestilstand.

Vermijd hyperoxie; er zijn aanwijzingen vanuit dierexperimenteel onderzoek dat hyperoxie direct na ROSC oxidatieve stress kan veroorzaken en post-ischemische neuronen kan beschadigen. Een aantal observationele studies bij mensen hebben laten zien dat hyperoxie in de eerste 24 uur na ROSC geassocieerd is met slechtere uitkomsten in vergelijking met normoxaemia en hypoxaemie. In andere registries kon dit verband niet duidelijk worden aangetoond. (15)

Ventilatie:

Streef naar normocapnie (PaCo2: 4,6 – 6,4 kPa)

Hypocarbia veroorzaakt cerebrale vasoconstrictie en vermindering van de cerebrale bloedflow.

Een aantal studies hebben aangetoond dat hypocapnie na reanimatie cerebrale ischemie veroorzaakt. Observationele data suggereren een verband tussen hypocapnie en een slechte neurologische uitkomst terwijl milde hypercapnie geassocieerd lijkt met een betere neurologische uitkomst. (16-18)

Mechanische beademing: er zijn geen studies gedaan met longprotectieve beademings strategieën in gereanimeerde patiënten maar gezien de systemische inflammatoire reaktie na cardiac arrest is longprotectieve beademing aan te bevelen. Zie beademingsprotocol ICV.

HEMODYNAMIEK:

Bloeddruk:

  • Streef naar een systolische arteriële bloeddruk (SAP) ≥ 100 mm Hg of een gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) ≥ 60 mm Hg
  • Indien deze streefwaarden niet worden gehaald start vasopressor en/of inotropica
  • Standaard infuus met Ringerlactaat 1,5 l./ 24 uur.

Post reanimatie kan myocardiale dysfunktie (ten gevolge van de circulatiestilstand) en evt onderliggende cardiale pathologie (acuut coronair syndroom) hemodynamische instabiliteit veroorzaken welke zich kan uiten in hypotensie, ritmestoornissen en zelfs cardiogene shock. Inotropische ondersteuning (meestal in de vorm van dobutamine) is dan vaak noodzakelijk. De systemische inflammatoire reaktie die post cardiac arrest meestal optreedt kan vasoplegie veroorzaken waarvoor behandeling met vaatvulling en/of vasoactieve medicatie (in de vorm van noradrenaline) kan worden gestart. Indien ondersteuning met vaatvulling, inotropica en vasoactieve medicatie geen of onvoldoende ondersteuning beidt kan mechanische ondersteuning van de circulatie overwogen worden (IABP, ECMO).

TARGETED TEMPERATUURS MANAGEMENT (TTM):

Bij patiënten die post cardiac arrest comateus blijven is het induceren en handhaven van TTM gedurende 24 uur geïndiceerd.

Streeftemperatuur : 36 graden gedurende 24 uur ;

dit wordt bewerkstelligd dmv de Blanketroll of Coolgard 3000 Zoll®. Bij de Coolgard circuleert  koude zoutoplossing in ballonnen rondom een centraal veneuze katheter; door stroming van het veneuze bloed langs de ballonnen wordt de patiënt gekoeld (zie ook het verpleegkundig protocol).

Als een patiënt bij binnenkomst reeds <36°C dan wordt gewacht tot patiënt passief opgewarmd is  tot 36°C waarna koeling met de Blanketroll of de Coolgard op 36°C worden gestart. Het wordt erkend dat precieze temperatuursregulatie naar 36,0°C effectiever kan met de Coolgard en dat bij externe koeling met de Blanketroll wat meer variatie rondom de 36 graden wordt verwacht. Dit is op zich niet problematisch zolang koorts te allen tijde maar wordt vermeden in de eerste 72 uur, en schommelingen van meer dan 1 graden worden voorkomen

In 2002 werd behandeling met geïnduceerde hypothermie met een streeftemperatuur van 33°C na cardiopulmonale resuscitatie (CPR) bij out of hospital cardiac arrest patienten met coma ingevoerd, omdat twee prospectief gerandomiseerde studies (1,2) en een meta-analyse (3) een positief effect van deze behandeling lieten zien op de neurologische uitkomst. Op grond hiervan werd deze behandeling opgenomen in de richtlijn van het International Liaison Committee on Resuscitation (4). In het Erasmus MC wordt vanaf ongeveer 2005 therapeutische hypothermie (streeftemperatuur 33°C) toegepast bij patiënten die buiten het ziekenhuis gereanimeerd zijn obv schokbare en niet-schokbare ritmes. In 2013 lieten de resultaten van de Targeted Temperature Management studie zien dat er geen verschil in uitkomst was tussen behandeling met een streeftemperatuur van 33°C of 36°C (5). In de daarop volgende discussies bleek dat er wereldwijd onduidelijk blijft bestaan over de streeftemperatuur. De richtlijnen van de European Resuscitation Council en de European Society of Intensive Care Medicine geven aan dat beide strategieën mogelijk zijn. Wij willen in ons centrum onderzoeken welke methode in ons ziekenhuis beter werkt. Het lokale beleid is derhalve aangepast: er zal voortaan een streeftemperatuur van 36°C gehanteerd worden.

TTM van 36.0°C is neuroprotectief en verbetert de uitkomst na een periode van gegeneraliseerde hypoxie/ischemie. Het is nogmaals van belang te realiseren dat dit beleid in feite gericht is van het voorkomen van koorts en niet op het induceren van de hypothermie zelf.

Temperatuursverlaging:

  • onderdrukt verschillende processen die leiden tot verlate celdood oa apotosis
  • verlaagd het cerebrale metabolisme van zuurstof hetgeen de release van prikkelende aminozuren en vrije radicalen kan verminderen
  • blokkeert de effecten van excitotoxine blootstelling (hoge calcium en glutamaat concentraties)
  • verminderd de inflammatoire reaktie na circulatie stilstand

Er zijn drie fasen in de targeted temperatuurs management:

  1. Inductie: start zsm met inductie van hypothermie (36 graden Celsius) dmv Coolgard of Blanket roll. Pre hospitaal koelen met koude infuusvloeistoffen heeft geen invloed op de uitkomst en heeft als risico het ontstaan van pulmonaal oedeem indien het grote hoeveelheden vloeistoffen betreft.
  2. Handhaven van de streeftemperatuur. Stricte temperatuursregulatie gericht op 36.0°C is het doel, waarbij enige fluctuatie rond deze temperatuur incidenteel onvermijdelijk is, met name met de Blanketroll.
  3. Opwarmen: dit gebeurd passief.

Na beëindiging van de hypothermie kan  rebound hyperthermie onstaan ; het is geassocieerd met slechte uitkomsten en derhalve wordt gestreefd de temperatuur nog 24 uur niet boven de 37 graden te laten komen; bij de patiënt die na staken van de koeling en sedatie niet goed wakker wordt  mag dit actief gebeuren met de Coolagrd en/of Blanket roll.  Zowel bij inductie van hypothermie als bij opwarming kunnen snelle veranderingen optreden in plasma electrolyten, effectief  intravasculair volume en het metabolisme.

Dien zo nodig intraveneuze vulling (bij voorkeur Ringerlactaat) toe tijdens het opwarmen.

4. laatste 24 uur (48-72 uur na behalen streeftemp van 36,0 bij start van TTM) is het streven nog steeds om de patiënt koortsvrij te houden, maar dan met paracetamol, blootleggen, koude vloeistoffen IV (NaCl of Ringer’s van 4 graden uit de koelkast) en/of koude zakken in liezen.

Verminder of stop de sedatie en opiaten in opdracht van arts na de eerste 24h TTM met 36oC zodat de patiënt wakker kan worden.

Fysiologische effecten en bijwerkingen behorend bij TTM (NB deze worden verwacht minder te zijn dan voorheen bij 33 graden hypothermie).

  • Metabole acidose en verhoging van lactaat.
  • Daling Cardiac Output, hypotensie. Zie hemodynamiek.
  • Geleidingsstoornissen: verlenging van PQ- tijd, QRS- tijd en QT- tijd.
  • Bradycardie tijdens therapeutische hypothermie hoeft niet te worden behandeld zolang de bloeddruk, diurese, lactaat (en eventueel SvO2) acceptabel zijn.
  • Bradycardie: Tijdens hypothermie is de normale fysiologische reaktie een vertaging van het hartritme. Uit dierstudies blijkt dat deze bradycardie de diastolische dysfunktie die optreedt na cardiac arrest verminderd. Recente retrospectieve studies laten zien dat bradycardie geassocieerd is met goede uitkomsten mits er sprake is van hemodynamische stabiliteit.
  • Rillen: rillen is een endogeen thermoregulatie mechanisme; het verhoogt het metabolisme en de warmte productie en is om die reden niet wenselijk bij patiënten kort na een resuscitatie. Rillen wordt ook bij een streeftemperatuur van 36°C gezien. Om het rillen tijdelijk uit te schakelen, worden patiënten tijdens de behandeling met streeftemperatuur gesedeerd. Gekozen wordt voor sedatie met propofol, omdat dit de temperatuurdrempel voor het ontstaan van rillen sterker verlaagt dan midazolam (6,7) en na staken sneller is uitgewerkt, zodat neurologische beoordeling mogelijk is. Als het rillen ernstig is, kan spierverslapping nodig zijn. Het rillen kan verder behandeld worden met magnesium iv, opiaten en evt counterwarming.
  • Daling elektrolytenconcentraties o.a. Ca2+, PO43- , Mg2+, K+
  • Verhoogde kans op stollingstoornissen en bloedingen (trombocytopenie en -pathie, verstoorde stollingscascade)
  • Hyperglycaemie door verminderde insulinewerking (verminderde enzymwerking)
  • Licht verhoogde kans op infectie door:
    • Leucocytopenie
    • verminderde immunologische afweer
  • Verminderde peristaltiek van de tractus digestivus
  • Milde pancreatitis (amylase verhoogd)
  • Verminderde klaring van sedativa en spierverslappers wordt gerapporteerd bij temperatuur van 34 graden Celcius.
  • Decubitus

 

SEDATIE bij milde hypothermie

Bij patiënten die kunstmatig gekoeld worden wordt meestal sedatie gebruikt om comfort voor de gekoelde patiënt te behouden en rillen te voorkomen. Hoewel het hier beschreven sedatie beleid gebaseerd is op het sedatie protocol ICV en daar grote overeenkomsten mee vertoont zijn er speciale aandachtspunten bij het sederen van patiënten tijdens therapeutische hypothermie, en daarna, welke hier worden beschreven.

Het doel bij deze patiëntengroep is om comfort te bereiken en langdurige restsedatie na het staken van het sedativum te beperken zodat de neurologische toestand zo snel mogelijk na staken van het koelen van de patiënt kan worden beoordeeld. Secundair is het van belang om rillen te voorkomen of tot een minimum te beperken.

Beleid analgo-sedatie bij koelen:

1)         Start paracetamol 4dd 1000 mg i.v., magnesiumsulfaat 2 dd 1 gram i.v.

2)         Start remifentanil 3 mcg/kg/uur, streef naar RASS -5 (=geen respons op aanspreken of (pijn) prikkels). Vaak betekent dit 2-3 ml/uur remifentanil [1,2].

3)         Bij onvoldoende effect remifentanil (= geen RASS -5, grimasseren, bewegen, rillen) verhogen met 1 ml/uur iedere 5 minuten. Vermijd het toedienen van een bolus in verband met bijwerkingen. De maximale dosering remifentanil is 15 mcg/kg/uur. Alleen na akkoord met de arts supervisor mag de dosering verder verhoogd worden.

4)         Pas de beademingsvorm aan aan de sedatie diepte. Zodra er bijwerkingen optreden (m.n. apneu’s): overweeg, indien niet reeds het geval, gecontroleerde beademing en beoordeel of de dosering verminderd kan worden.

5)         Indien geen RASS -5, grimasseren, bewegen, rillen: naast remifentanil starten met propofol, 0,5 – 4 mg/kg/uur. Let op: de maximale dosis van propofol van 4 mg/kg/uur mag niet overschreden worden in verband met de verhoogde kans op bijwerkingen op hemodynamiek en PRopofol Infusie Syndroom (PRIS) bij gekoelde patiënten. Bij onverklaarbare acidose, rhabdomyolyse, tensiedaling, hartritmestoornissen of nierinsufficiëntie: denk aan PRIS. Dit is met name een klinische diagnose maar het bepalen van CK, triglyceriden kunnen helpen om de diagnose meer of minder waarschijnlijk te maken en bijvoorbeeld te differentiëren van sepsis, zeker indien niet meerdere kernsymptomen tegelijk aanwezig zijn.

6)         Start zonodig in overleg met de supervisor clonidine: start met 18 mcg/uur (conc is 9 mcg/ml, 2 ml/uur) tot max 30 mcg/uur (ca. 4 ml/uur) en/of een bolus van 75 mcg. Cave ontstaan van bradyaritmieen bij gekoelde patiënt die doorgaans door koeling al een lage hartfrequentie heeft.

7)         Uitsluitend na overleg met supervisor verslapping met bolus rocuronium 50 mg i.v. Deze stap wordt meestal genomen als er oncontroleerbaar rillen ontstaat.

NB: Als “rescue therapie” kan midazolam in de vorm van shots (2,5-10 mg) gegeven worden (liever geen continue infusie!). In principe dienen benzodiazepines verder te worden gemeden in verband met het risico op langdurig effect op het bewustzijn na het staken van de toediening, zeker bij groot verdelingsvolume en/of nierfunctie stoornissen.

Externe verwarming van de huid middels warmte deken op maximale temperatuur welke zorgt voor een lager temperatuursverschil tussen centraal en perifeer hetgeen rillen mogelijk tegengaat wordt alleen gestart iom arts indien andere maatregelen tegen het rillen onvoldoende effect hebben.

Overige informatie:

Remifentanil wordt omgezet door niet-specifieke bloed- en weefselesterasen tot een vrijwel inactieve carbonzuurmetaboliet. Verlaging van de lichaamstemperatuur met 1 °C vermindert de klaring met 3%. Dit mag als klinisch irrelevant beschouwd worden.

Propofol: bij toediening van meer dan 5 mg/kg per uur gedurende meer dan 48 uur bij beademde patiënten op een ‘intensive care’-afdeling zijn diverse fataal verlopende gevallen van hartfalen, aritmieën, rabdomyolyse, metabole acidose en hyperkaliëmie gemeld, vooral bij patiënten met ernstig hersenletsel en een verhoogde intracraniale druk. Enkele gevallen van PRIS zijn ook opgetreden op de ICCU. Derhalve is uitsluitend protollair sedatie beleid conform deze richtlijn van belang en dient bij voorkeur niet bij onrust bij te worden gebolust met propofol.

Midazolam: is substraat voor CYP3A4. Hierdoor heeft het veel interacties.

Afname midazolam: enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum, primidon, rifabutine, rifampicine) verminderen het effect van midazolam aanzienlijk.

Toename midazolam: cimetidine, claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fluoxetine, fluvoxamine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, verapamil en voriconazol kunnen het metabolisme van midazolam remmen, waardoor het effect van midazolam kan worden verlengd en versterkt.

Na intraveneuze toediening bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd bij volwassenen 1.5-2.5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de 1-hydroxymethylmetaboliet bedraagt 50-60 min.

De halfwaardetijd is verlengd bij ouderen, bij obesitas, bij hartfalen, bij leverfunctiestoornis, nierfunctiestoornis en bij ernstig zieken.

Het meten van de temperatuur gebeurt met behulp van een blaascatheter met temperatuur registratie. Temperatuursregistratie met een blaascatheter kan minder betrouwbaar zijn bij patiënten met een urineproductie van < 20 ml/uur.

INSULTEN

Trekkingen treden op bij ongeveer 1/3 van de patiënten die comateus blijven na ROSC. Myoclonieën komen het meest voor (18-25%), verder kunnen zich nog focale of gegeneraliseerde tonisch-clonische epileptische insulten voor doen. De trekkingen kunnen al dan niet epileptisch van oorsprong zijn. De meest myoclonieën zijn niet epileptisch. Epileptische insulten verhogen het cerebrale metabolisme en kunnen de anoxische hersenschade verder in de hand werken. Behandeling met anti-epileptica is derhalve geïndiceerd. Alhoewel myoclonieën en en epileptische activiteit op het EEG in verband gebracht met slechte neurologische uitkomsten dient elke individuele casus op zich zelf beoordeeld te worden: niet altijd betekenen insulten of myoclonieën een slechte uitkomst!

Definities:

Myoclonus: onregelmatige trekkingen die epileptisch of (vaker) niet epileptisch van origine zijn.

Epileptisch = overmatige electrische activiteit, ontstaan in de hersenschors. 100% zekere diagnose bij deze categorien patienten kan vaak alleen met een EEG.

Insulten = epileptische aanvallen gepaard gaande met trekkingen.

DIAGNOSTIEK ONDERLIGGENDE PATHOLOGIE:

NEUROLOGISCH:

Overweeg een CT hersenen (vanaf SEH of verpleegafdeling) bij patiënten na een circulatoir arrest en ROSC (=herstel van spontane circulatie) bij wie:

-wordt getwijfeld aan een primair cardiale oorzaak (het duidelijkste voorbeeld is de patiënt met een schoon CAG)

-bij wie er mogelijk sprake is van hersenletsel doordat bij de collaps een val op het hoofd is gezien door omstanders, of er uitwendig letsel is boven het niveau van de claviculae passend bij een (mogelijke) val op het hoofd (uitsluiten contusiehaarden of sub-/epiduraal hematoom)

Overweeg CT thorax laagdrempelig bij patiënten na een circulatoir arrest en ROSC bij wie:

-risicofactoren voor longembolie bestaan en/of wordt getwijfeld aan primair cardiale oorzaak en/of aanwijzingen bestaan voor rechter ventrikel overbelasting na de reanimatie

CARDIAAL:

Bij patiënten die zich presenteren met een STEMI worden aangeboden voor directe coronair angiografie en aansluitend evt. percutane coronaire interventie.

Bij patiënten die zich presenteren met Ventrikel fibrilleren als initieel ritme maar geen STEMI op het ECG (No-STEMI) is het nog niet duidelijk of directe angiografie en aansluitend PCI voordeel bieden tav uitkomst.

In 2014 is onderstaand consensus statement gepresenteerd door de Europese Vereniging van Interventiecardiologen (European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)/Stent for Life (SFL) groups)

EuroIntervention 2014;10:31-37

In multicenter, gerandomiseerd verband wordt er actueel in Nederland onderzocht of patiënten die een circulatiestilstand krijgen obv VF en zich na ROSC presenteren met een ECG zonder STEMI gebaat zijn bij directe angiografie.

Het Erasmus MC participeert in deze COACT trial.

COACT trial (Coronary Angiography After Cardiac Arrest)

Neurologisch prognosticering bij patiënten die niet wakker worden na afsluiting TTM periode (eerste 24 uur) en uitwerken van de sedatie

Zie lokaal protocol op KIS: Post anoxisch coma (onder Thema Hersenen en Zintuigen).

Kwaliteitsindicator:

Lichaamstemperatuur gedurende eerste 48 uur na opname

Survival bij IC ontslag en bij ontslag uit ziekenhuis

Literatuur:

  1. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group: Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346:549-56.
  2. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346:557-63.
  3. Holzer M, Bernard SA, Hachimi-Idrissi S, et al. Hypothermia for neuroprotection after cardiac arrest: systematic review and individual patient data meta-analysis. Collaborative Group on Induced Hypothermia for Neuroprotection after Cardiac Arrest. Crit Care Med 2005;33:414-8.
  4. International Liaison Committee on Resuscitation. 2005 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: Science with treatment recommendations. Circulation 2005;112(22 Suppl):III-1-III-125.
  5. Niklas Nielsen, Jørn Wetterslev, Tobias Cronberg, et al. Targeted Temperature Management at 33°C versus 36°C after Cardiac Arrest. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310519
  6. Matsukawa T, Kurz A, sessler DI, et al. Propofol linearly reduces the vasoconstriction and shivering thresholds. Anesthesiology 1995;82:1169-80
  7. Kurz A, Sessler DI, Annadata R, et al. Midazolam minimally impairs thermoregulatory control. Anesth Analg 1995;81:393-8
  8. Johnson RI, Fox MA, Grayson A, et al. Should we rely on nasopharyngeal temperature during cardiopulmonary bypass? Perfusion 2002;17:145-51
  9. Little NE, Feldman E, Therapeutic Hypothermia After Cardiac Arrest Without Return of Consciousness:Skating on Thin Ice. JAMA Neurol. 2014 Jul 1;71(7):823-4
  10. 1.Bjelland TW, Dale O, Kaisen K, Haugen BO, Lydersen S, Strand K, Klepstad P
  11. Propofol and remifentanil versus midazolam and fentanyl for sedation during therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a randomised trial. Intensive Care Med. 2012 Jun;38(6):959-67. Epub 2012 Apr 12.
  12. Kennisbank KNMP, geraadpleegd 17 augustus 2012
  13. Choi HA, Ko SB, Presciutti M, Fernandez L, Carpenter AM, Lesch C, Gilmore E, Malhotra R, Mayer SA, Lee K, Claassen J, Schmidt JM, Badjatia N. Prevention of shivering during therapeutic temperature modulation: the Columbia anti-shivering protocol.Neurocrit Care. 2011 Jun;14(3):389-94.
  14. Jerry.P.Nolan et al. European Resuscitation Council and European Society of
  15. IntensiveCare Medicine Guidelines for Post-resuscitation Care 2015Section 5 of the European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015. Resuscitation (95) 2015(95):202-222 Janz DR et al. Hyperoxia is assiciated with increased mortality in patients treated with mild therapeutic hypothermia after sudden cardiac arrest. Crit Care Med 2012;40:3135-3139.
  16.    Bellomo R, Bailey M, Eastwood GM, et al. Arterial hyperoxia and inhospital mortality    after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care 2011; 15: R90
  17.  Roberts BW, et al. Association between postresuscitation partial pressure of arterial carbon dioxide and neurological outcome in patients with post cardiac arrest syndrome. Circulation 2013; 127:2107-13
  18. Schneider AG , Eastwood GM, Bellomo R et al. Arterial carbon dioxide tension and outcome in patiets admitted to the intensive care unit after cardiac arrest. Resuscitation 2013: 84: 927-34
  19. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M et al. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest : associations with long term neurological outcome. Crit Care Med 2014; 42: 1463-70.